Antonio Vitorino participe en 1978 à la création de l’Union de la gauche pour la démocratie socialiste (UEDS). Élu député en 1980 dans le district de Porto sur la liste du Front républicain et socialiste, il entre à l’Assemblée de la République à l’âge de 23 ans. Titulaire d’une licence en droit de l’université de Lisbonne en 1981, il devient enseignant universitaire dès l’année suivante.
Réélu député en 1983, il est nommé à 26 ans secrétaire d’État aux Affaires parlementaires dans le gouvernement de Mário Soares. Élu en 1985 dans le district de Braga, il devient président de la commission parlementaire des Affaires constitutionnelles. En 1986, il est secrétaire adjoint du gouverneur de Macao et obtient une maîtrise en droit et sciences politiques. Il revient à l’Assemblée en 1987 et est élu juge au Tribunal constitutionnel en 1989 sur proposition du Parti socialiste.
Il démissionne en 1994 pour se présenter aux élections européennes, devient député au Parlement européen et prend la présidence de la commission des Libertés civiles. Réélu député en 1995 dans le district de Setúbal, il est nommé le 30 octobre ministre de la Présidence et ministre de la Défense nationale dans le gouvernement d’António Guterres. En 1999, il devient commissaire européen à la Justice et aux Affaires intérieures.
Avocat de profession, il a exercé des fonctions dirigeantes dans le secteur privé, été président de la fondation Res Publica, commentateur politique et président de l’Institut Jacques Delors entre 2010 et 2016. En juin 2018, il est élu directeur général de l’Organisation internationale pour les migrations (OIM).